در همین حال، شاه یزدگرد که نامه هرمز را در اواخر مارس دریافت کرده بود، تصمیم گرفت ارتشی تحت فرمان کارینز را برای تقویت فرماندارش بفرستد. سرعتی که این اتفاق افتاد نشان می‌دهد که فقط نیروهای اطراف پایتخت جمع‌آوری شده بودند؛ بر اساس منابع، کارینز بین ۱۵ تا ۲۵ هزار نفر داشت وقتی به سمت جنوب حرکت کرد و دجله را عبور داد.
او ظاهراً به سمت اُبُلّه در حرکت بود تا به فرماندار کمک کند، اما پس از عبور از رودخانه کوچکی به نام ماعیل، با بقیه ارتش هرمز تحت فرمان قباذ و انوشجان، حدود ۱۰ هزار نیرو، مواجه شد. کارینز از رویدادهای نبرد زنجیر مطلع شد. همزمان، نیروی متحرکی تحت فرمان مثنی در نزدیکی ظاهر شد، که احتمالاً توسط خالد فرستاده شده بود تا باقی‌مانده نیروی ساسانی را تعقیب کند و پیش‌قراولی کند، در حالی که او در حال جذب نیرو از میان قبایل عرب در منطقه کاظمه و حفیر بود.
نمی‌دانیم کارینز در این لحظه چه فکر می‌کرد، اما واضح است که ساسانیان فهمیدند که با یک حمله جزئی روبرو نیستند، و با یک ارتش سنتی بادیه‌نشین عرب متشکل از سواره‌نظام سبک مواجه شده‌اند. گرفتن نیروی متحرک مثنی در دشت باز غیرممکن بود، زیرا ارتش شاه به طور قابل توجهی کندتر بود، بنابراین کارینز به سمت اُبُلّه که از نظر استراتژیک حیاتی بود حرکت نکرد تا از آن دفاع کند، احتمالاً نگران بود که مثنی بتواند به جناح و عقب او حمله کند. ژنرال ساسانی تصمیم گرفت اُبُلّه را فدا کند و موضع خود را در امتداد رودخانه حفظ کند تا هم از عبور خالد از دجله و هم از حرکت به سمت غرب به سوی مهم‌ترین شهر منطقه—حیره—جلوگیری کند.
در همین حال، خالد توسط مثنی مطلع شد که ارتش جدیدی به سمت جنوب در حرکت است. موضع ساسانیان هیچ راه دیگری برای پیشروی به او نمی‌داد. استفاده از کل ارتش برای تصرف اُبُلّه ممکن بود او را به دام بیاندازد، بنابراین فقط گروه کوچکی برای تصرف آن فرستاده شد، در حالی که خالد پیش رفت و با مثنی متحد شد.
نبردی که اکنون به نام نبرد رودخانه شناخته می‌شود در هفته سوم آوریل رخ داد. ساسانیان بسته به منابع بین ۲۵ تا ۵۰ هزار نیرو داشتند، در حالی که خالد حدود ۱۸ هزار نفر فرماندهی می‌کرد، زیرا توانسته بود با جذب نیرو از قبایل عرب محلی ارتش خود را تقویت کند. منابع این نبرد متناقض هستند، بنابراین سعی می‌کنیم بهترین روایت منسجم را ارائه دهیم.
پیش از آنکه ارتش‌ها صبحگاه صف‌آرایی کنند، خالد شخصاً مواضع نیروهای کارینز را شناسایی کرد و اکنون مطمئن بود که پیروزی در یک نبرد منظم تنها گزینه او برای ادامه کارزار است. او بازگشت و ارتش‌ها شروع به آرایش کردند، هر دو ساختاری مشابه با پیاده‌نظام در مرکز و سواره‌نظام در جناحین داشتند. ارتش ساسانی عمیق‌تر بود، زیرا فرمانده آن هیچ تلاشی برای گسترش جبهه خود و دور زدن دشمن نکرده بود، احتمالاً به برتری نیروهایش و این واقعیت تکیه کرده بود که رده دوم او زمانی که زمان آن فرا برسد تازه‌نفس خواهد بود.
نبرد با درخواست دوئل از سوی کارینز آغاز شد. بر اساس منابع ساسانی، دوئل‌ها راهی بودند تا فرماندهان به سربازان ثابت کنند که حاضرند برایشان جان فدا کنند، بنابراین مبارزه تن‌به‌تن بین قهرمانان منظره‌ای معمول بود. خالد می‌خواست به این درخواست پاسخ دهد، اما یکی از مبارزانی که نزد او بود به سمت فرمانده ساسانی تاخت و خالد عقب ماند.
در دوئل بعدی، جنگجوی عرب توانست حریف خود را شکست دهد. این امر روحیه ساسانیان را تضعیف کرد، بنابراین قباذ و انوشجان احتمالاً مجبور شدند به جلو حرکت کنند و درخواست دوئل دیگری دهند تا روحیه نیروهایشان را بازیابند. فرماندهان جناح مسلمانان، عاصم و عدی، به سمت آن‌ها تاختند. به زودی، فرماندهان ساسانی کشته شدند و خالد به تمام ارتش خود دستور پیشروی داد.
علیرغم از دست دادن تمام فرماندهان ارشد توسط ساسانیان، در ابتدا این حمله بی‌ثمر بود، زیرا نیروهای خلافت نتوانستند پیشروی کنند و حتی به عقب رانده شدند. اما این عقب‌نشینی باعث بی‌نظمی خطوط ساسانی شد، زیرا واحدها به دلیل عدم وجود فرماندهی انسجام خود را از دست دادند. خالد توانست از این وضعیت استفاده کند و ضدحمله او حفره‌های بیشتری در تشکیلات دشمن ایجاد کرد. عقبه ارتش ساسانی تلاش کرد عقب‌نشینی کند، در حالی که جبهه هنوز در حال جنگ بود. با این حال، جبهه که بدون پشتیبانی مانده بود، به زودی قتل‌عام شد.
نیروهای سبک‌اسلحه و سریع مسلمان به راحتی توانستند به ساسانیان فراری برسند و نبرد در امتداد رودخانه از سر گرفته شد. منابع تصویر روشنی از آنچه در اینجا اتفاق افتاده ارائه نمی‌دهند، اما بیشتر تلفات ساسانیان در این منطقه رخ داد، زیرا برخی کشته شدند، برخی غرق شدند و برخی توانستند از رودخانه عبور کنند. در پایان نبرد، ارتش شاه بین ۱۵ تا ۳۰ هزار نفر را از دست داد، در حالی که تلفات خالد چند صد نفر بود.
پس از پیروزی در نبرد رود، خالد به مرکز عراق حمله نکرد، احتمالاً به دلایل مختلف. اولاً، او نیاز داشت تا اداره جدیدی در منطقه ایجاد کند و شروع به جمع‌آوری مالیات نماید. ثانیاً، حرکت به داخل امپراتوری ساسانی خطوط تأمین او را تحت فشار قرار می‌داد و او را به قلمرویی بدون قبایل عرب می‌فرستاد. علاوه بر این، خالد دوست داشت در حاشیه صحراها بجنگد، که به او امکان می‌داد در صورت نیاز حریفانش را دور بزند. فرمانده خلافت اقتدار جدیدی در استان ایجاد کرد و ساکنان آن شروع به پرداخت مالیات جزیه کردند. همزمان، پیشقراولانی از قبایل محلی به غرب و شمال فرستاده شدند تا بررسی کنند که آیا ساسانیان ارتش‌های بیشتری در نزدیکی دارند یا خیر.
از آنجا که سیستم راه‌ها و پست ایرانی احتمالاً از بهترین‌های زمان خود بود، شاه به زودی از شکست دیگری مطلع شد و در حالی که خالد در حال آماده‌سازی بود، یزدگرد به نیروهای بخش‌های شمالی و شرقی امپراتوری دستور داد به سمت پایتخت، تیسفون، حرکت کنند. حمله مستقیم به منطقه تحت کنترل خالد دشوار بود، زیرا اعراب اکنون گذرگاه‌ها را کنترل می‌کردند، بنابراین هنگامی که اولین ارتش تحت فرماندهی اندرزغار رسید، به سمت شهر ولاجه، اولین هدف استراتژیک در جاده بین اُبُلّه و حیره، فرستاده شد.
انتظار می‌رفت اعراب از این جهت حمله کنند، بنابراین باقی‌مانده نیروهای ساسانی که تحت فرماندهی کارینز جنگیده بودند به اندرزغار پیوستند و تعداد نیروهای او را به حدود ۲۵ تا ۳۰ هزار نفر رساندند. این ارتش در ماه مه در خارج از ولاجه موضع گرفت. ارتش دوم توسط یکی از فرماندهان ارشد ارتش ساسانی، بهمن، رهبری می‌شد و قرار بود در صورتی که مسلمانان واقعاً تصمیم به حرکت به سمت حیره گرفتند، اندرزغار را تقویت کند. برای حال حاضر، این نیروی ۲۰ هزار نفری باید در امتداد فرات، در میانه راه بین اُبُلّه و ولاجه، مستقر می‌شد.
در همین حال، پیشقراولان خالد که از قبایل محلی بودند، می‌توانستند بدون خطر اطلاعات جمع‌آوری کنند، بنابراین به نظر می‌رسد او از هر حرکت دشمن مطلع بود. او تصمیم گرفت که نیروی کوچک‌ترش باید یکی از ارتش‌های مقابل را شکست دهد و نمی‌توانست اجازه دهد آن‌ها یکدیگر را تقویت کنند. بنابراین، او پادگانی کوچک در اطراف اُبُلّه باقی گذاشت و به سمت غرب حرکت کرد، با این امید که اندرزغار را بدون آگاه کردن بهمن شکست دهد.
در طول راه، خالد ارتش خود را از قبایل عرب تقویت کرد، که اکنون مشتاق‌تر به پیوستن به صفوف او بودند، زیرا مالیات وضع شده توسط او کمتر از مالیاتی بود که قبلاً باید می‌پرداختند، و این تعداد نیروهای او را به حدود ۱۵ تا ۲۰ هزار نفر رساند. هدف نابودی ارتش تحت فرماندهی اندرزغار قبل از رسیدن تقویت بهمن بود. اگرچه ارتش بهمن حرکت اعراب را متوجه شد، اما بسیار کندتر بود، بنابراین خالد توانست مدتی قبل از بهمن، در نیمه دوم ماه مه، به اندرزغار برسد.
بر اساس منابع، اندرزغار فضای کافی برای مانور و انتظار برای بهمن در امتداد رودخانه داشت، اما او به نیروهای خود اطمینان داشت و موضع خود را حفظ کرد. برای تقریباً یک روز، به نظر می‌رسید هر دو ارتش در اردوگاه‌های خود، در دسترس یکدیگر، باقی ماندند بدون اینکه تلاشی برای شروع نبرد کنند؛ اعراب احتمالاً پس از راهپیمایی اجباری استراحت می‌کردند و ساسانیان امیدوار بودند که این انتظار به معنای امکان رسیدن نیروهای کمکی باشد.
با این حال، این انتظار نمی‌توانست ادامه یابد، زیرا خالد می‌دانست که باید قبل از رسیدن ارتش دوم ساسانی به پیروزی قطعی برسد، بنابراین در روز بعد هر دو نیرو به صورت استاندارد با یک مرکز و دو جناح صف‌آرایی کردند. میدان نبرد نزدیک ولاجه دشتی هموار بود که بین دو رشته کوه کم‌ارتفاع و مسطح قرار داشت که حدود ۱ کیلومتر از هم فاصله داشتند. در شمال شرقی صحرای بی‌آب‌وعلفی بود که رودخانه خسیف در نزدیکی رشته کوه شرقی جریان داشت. هر دو ارتش رشته کوه‌ها را پشت سر خود داشتند، به این معنی که حمله از پشت از ابتدا امکان‌پذیر نبود.
فرمانده ساسانی از دیدن اینکه کل ارتش مسلمانان کوچک‌تر از گزارش‌های قبلی است و فقط شامل پیاده‌نظام می‌شود متعجب شد، که با آنچه درباره نقش مهم سواره‌نظام خالد در نبردهای قبلی شنیده بود در تضاد بود. با این وجود، او متقاعد شده بود که موضع او غیرقابل نفوذ است و تصمیم گرفت منتظر بماند، زیرا هر دو ارتش می‌دانستند که بهمن نمی‌تواند خیلی دور باشد.
در واقع، فرمانده مسلمان به تمام ارتش خود دستور پیشروی داد. به رهبری خالد، که در رده جلو می‌جنگید، ارتش خلافت به دشمن حمله کرد. برای حدود یک ساعت، دو خط به بن‌بست رسیدند و جنگجویان کمی را از دست دادند. اما ساسانیان برتری عددی داشتند، بنابراین خط مقدم خسته آن‌ها با رده عقب جایگزین شد، که به آن‌ها برتری داد. علیرغم مهارت رزمی شخصی خالد، نیروهایش خسته می‌شدند، بنابراین ضدحمله اندرزغار شروع به عقب‌راندن نیروهای مسلمان کرد. به آرامی اما مطمئناً ساسانیان پیشروی کردند، در حالی که اعراب به خطرناکی به رشته کوه نزدیک می‌شدند، که هرگونه عقب‌نشینی را غیرممکن می‌کرد.
در این مرحله، خالد علامتی داد که مسیر نبرد را تغییر داد: سواره‌نظامی که او شب قبل به صحرا فرستاده بود، در رشته کوه شرقی پشت ارتش ساسانی ظاهر شد. این حرکت نشانه خالد بود، زیرا سواره‌نظام متحرک او به راحتی می‌توانست در صحراها پنهان شود. پیشروی ارتش ساسانی از موضع مستحکمش به این معنی بود که عقبه آن بی‌دفاع مانده است.
سواره‌نظام سبک عرب به خطوط ساسانی حمله کرد، در حالی که پیاده‌نظام خالد جبهه خود را گسترش داد تا جناحین ارتش اندرزغار را محاصره کند. دقایقی بعد، نبرد ولاجه به پایان رسید. فرمانده ساسانی کشته شد و ارتش او کاملاً نابود شد، با تنها ۵ هزار بازمانده که توانستند از میدان نبرد عقب‌نشینی کنند. تلفات خالد حدود ۳ هزار نفر بود.
از آنجا که نیروهای خالد پس از راهپیمایی طولانی و نبرد خسته بودند، ارتش او نتوانست بازماندگان ساسانی را تعقیب کند. این بازماندگان بیشتر عرب‌های مسیحی بودند که تحرک بیشتری داشتند و توانستند در اولیس نزدیک پناه بگیرند. پیام‌رسانان این گروه به سایر قبایل عرب مسیحی در شمال غربی رفتند و درخواست کمک کردند و همچنین شاه را در تیسفون مطلع ساختند. قبایل به درخواست خویشاوندان خود پاسخ دادند، در حالی که یزدگرد پیام‌رسانانی به سمت بهمن فرستاد تا به سمت اولیس حرکت کند.
مشخص نیست چرا، زیرا منابع عرب و فارسی متناقض هستند، اما بر اساس منابع عربی، بهمن فرماندهی ارتش خود را به ژنرال دیگری به نام جابان سپرد، که با تمام ارتش به محل تجمع عرب‌های مسیحی حرکت کرد. منابع فارسی ادعا می‌کنند که بهمن با تمام ارتش خود به تیسفون بازگشت.
در همین حال، خالد نیروهای خود را به سمت شهر حرکت داد و در ماه مه با ارتش متحد عرب مسیحی و ساسانی در نزدیکی اولیس جنگید. جزئیات نبرد از بین رفته است، اما می‌دانیم که مسلمانان پیروز شدند. منابع بار دیگر در مورد تعداد تلفات متناقض هستند، با منابع عربی که بیان می‌کنند نیروی خالد ۷۰ هزار دشمن را کشت، بیشتر از طریق اعدام‌های پس از نبرد، در حالی که نویسندگان فارسی فکر می‌کنند ارتش مقابل ۱۸ هزار نفری خالد از نظر اندازه قابل مقایسه بود و پس از شکستی جزئی به سمت حیره عقب‌نشینی کرد.
در هر صورت، در روزهای آخر ماه مه، خالد به حیره نزدیک شد، که هدف اولیه کارزار او بود. باز هم منابع نتیجه‌گیری قطعی ندارند. می‌دانیم که پادگان محلی ساسانی و متحدان عرب آن‌ها چند روز مقاومت کردند، اما در نهایت طرفین تصمیم به مذاکره گرفتند. چون خالد قول داد در ازای پرداخت مالیات جزیه جان جمعیت را حفظ کند، مردم محلی تصمیم به تسلیم گرفتند.
فرمانده عرب چند ماه بعدی را صرف ایجاد یک اداره جدید در منطقه و جمع‌آوری مالیات‌ها کرد. در همین حال، گروه‌های یورش‌گر به مرکز عراق و به سمت مرز امپراتوری روم شرقی فرستاده شدند، و این یورش‌ها هم غنیمت و هم اطلاعاتی درباره تحرکات دشمن به همراه آورد. برخی منابع ادعا می‌کنند که خلافت تا حدی کنترل مرکز عراق را به دست آورد، اما به نظر می‌رسد خالد نیروی کافی برای تحت کنترل نگه داشتن چنین منطقه وسیعی نداشت.
با این حال، گروه‌های یورش‌گر خلافت با مقاومت چندانی در شمال و شمال شرق مواجه نشدند، در حالی که پیشقراولانش به او اطلاع دادند که پادگان‌های ساسانی در شمال غرب هنوز دست‌نخورده باقی مانده‌اند، با تمرکزهای بزرگتر در انبار و عین التمر. اولی دورتر بود، و مسیر مستقیم به آن از طریق عین التمر می‌گذشت، اما حمله به دژ انبار غیرمنتظره‌تر می‌بود، بنابراین در اواخر ژوئن ۶۳۳، خالد نیمی از نیروهایش را در حیره باقی گذاشت و با ارتشی ۱۰ هزار نفری به سمت غرب به طرف انبار حرکت کرد.
انبار اولین حمله اعراب به آن سوی رود فرات شد. جزئیات درگیری که اینجا رخ داد نامشخص است، اما به نظر می‌رسد تصمیم خالد برای حمله به انبار حریفانش را غافلگیر کرد، و رهبر پادگان، شیرزاد، پس از آنکه کمانداران عرب کارایی خود را نشان دادند، مجبور به تسلیم شد.
سپس گروه‌های یورش‌گر خلافت از سمت حیره به شهر عین التمر نزدیک شدند، بنابراین وقتی خالد در ژوئیه با نیروهای ساسانی - که بیشتر شامل عرب‌های مسیحی از غرب بودند - درگیر شد، توانست با نسبتاً آسانی پیروز شود. رهبر عرب‌های مسیحی اسیر و سپس اعدام شد، و شهر به مسلمانان تسلیم شد.
رویدادهای چند ماه بعد بین ژوئیه تا سپتامبر در هاله‌ای از ابهام قرار دارد، زیرا برخی منابع ادعا می‌کنند خالد در انبار و عین التمر ماند و به آرامی اداره منطقه تازه تسخیر شده را سازماندهی کرد، که برای او غیرمعمولاً منفعلانه به نظر می‌رسد. دیگران ادعا می‌کنند که دو بازمانده آخر فعالیت مرتدان جنگ‌های رده در جنوب بودند، بنابراین خالد بیشتر نیروهای غیرپادگانی خود را به سمت دومة الجندل حرکت داد و به ژنرال همکارش در خلافت، ایاد بن غنم، کمک کرد تا شورشیان منطقه را شکست دهد.
این بی‌عملی یا غیبت به ساسانیان فرصتی داد، و آن‌ها شروع به استخدام و تمرکز ۵ ارتش در منطقه بین مزیه و حصید کردند. قعقاع بن عمرو، که فرماندهی پادگان حیره به او سپرده شده بود، به گروه‌های یورش‌گر در مرکز عراق و پادگان‌های انبار و عین التمر دستور داد در جنوب نیروهای ساسانی موضع بگیرند، تا حد ممکن آن‌ها را به تأخیر بیندازند، و نگذارند این ۴ ارتش کوچک به یک نیرو متحد شوند.
در پایان سپتامبر، خالد همراه با نیروهایی که اطراف دومة الجندل جمع کرده بود به حیره بازگشت و به قعقاع بن عمرو و ابولیلی دستور داد بخش‌هایی از پادگان را به ترتیب به حصید و خنافس ببرند و فرماندهی کنند، در حالی که نیروهایش در شهر استراحت می‌کردند. ظاهراً ارتش‌های کوچک مسلمان و ساسانی در اکتبر نبردهای کوچکی کردند، و ساسانیان شکست‌های جزئی متحمل شدند که آن‌ها را مجبور به عقب‌نشینی به سمت مزیه کرد.
خالد اکنون مسیر بازي به سمت پایتخت ساسانیان تیسفون داشت، اما ارتش ساسانی در مزیه، و تمرکز عرب‌های مسیحی در منطقه بین ثنی و زمیل، هنوز یک تهدید بودند، بنابراین فرمانده خلافت تصمیم گرفت به تیسفون حمله نکند. ارتش اصلی ساسانی در مزیه احتمالاً موضع خود را امن می‌دانست زیرا حمله به آن‌ها بدون گذر از ثنی و زمیل دشوار می‌بود.
در همین حال، خالد می‌دانست که حمله به اکثریت سواره‌نظام سبک‌اسلحه عرب‌های مسیحی می‌تواند آن‌ها را به سمت شمال برای اتحاد با نیروهای مزیه براند، بنابراین خالد طرحی ریخت. ارتش او از قبل به سه سپاه تقسیم شده بود، و آن‌ها مستقیماً به سمت ایرانیان با استفاده از صحرا حرکت کردند تا از ثنی و زمیل اجتناب کنند. این از نظر فنی بسیار دشوار بود، زیرا هر سه سپاه نه تنها باید بدون کشف شدن از کنار ارتش‌های دشمن می‌گذشتند، بلکه باید همزمان به محل تعیین شده می‌رسیدند.
این کار پرخطر بود، اما پاداش احتمالی نیز بالا بود. همه چیز طبق برنامه پیش رفت. سپاه خالد همزمان به هدف رسید، و در یکی از شب‌های هفته اول نوامبر، ۲۰ هزار نفر او به ارتش در خواب ساسانی با اندازه مشابه حمله کرد. ساسانیان منتظر این حمله نبودند، و ارتش خلافت به آسانی پیروز شد و بیش از ۱۰ هزار جنگجوی ساسانی را کشت. پس از آن، شکست یک نیروی کوچک‌تر عرب مسیحی آسان به نظر می‌رسید، اما به جای رویارویی مستقیم، خالد مانور سه‌شاخه خود را تکرار کرد تا از تلفات جلوگیری کند. مسلمانان تلفات کمی متحمل شدند، در حالی که عرب‌های مسیحی بیش از نیمی از ارتش خود را از دست دادند. ظاهراً چند تازه‌مسلمان در میان کشته‌شدگان بودند، و خانواده‌هایشان درخواستی به خلیفه ابوبکر فرستادند تا خالد را مجازات کند. این درخواست رد شده از طریق خلیفه آینده عمر فرستاده شد و بعدها برای داستان ما مهم خواهد شد.
تحرک خالد و ناتوانی حریفانش در تجمیع نیروهایشان به این معنی بود که منطقه بین مزیه و حیره اکنون تحت کنترل خلافت بود. اطلاعات کمی درباره اداره اولیه این سرزمین‌ها داریم. منابع مسلمان ادعا می‌کنند که در حالی که ایرانیان ساکن شهرها اغلب اسیر و برده می‌شدند، جمعیت محلی عرب مجبور به پرداخت مالیات جزیه بودند اما در غیر این صورت از درجه‌ای از خودمختاری و حتی آزادی عبادت برخوردار بودند.
